DESCUBRIMIENTO INESPERADO

Investigadores de la Universidad de Carolina del Este han descubierto que un músculo del pie se ve fundamentalmente diferente de otros músculos debido a cómo se comporta sin oxígeno. Su investigación apenas comienza a tratar de averiguar por qué.

Los músculos esqueléticos se utilizan para la respiración, el movimiento, la regulación de la temperatura, las actividades de la vida que soplan a través del oxígeno debido a su necesidad de mantener el potencial energético, dijo Espen Spangenburg, profesor de fisiología y presidente del Departamento de Anatomía y Biología Celular de la Escuela Brody. de Medicina.

La sección resaltada en rojo del pie representa la ubicación del músculo flexor digitorum brevis en el pie humano. (Foto cortesía de Wikimedia Commons)

El flexor digitorum brevis, FDB para abreviar, es un músculo esquelético ubicado en los pies de los mamíferos. El FDB se usa comúnmente en experimentos biológicos porque el músculo es susceptible a muchos tipos diferentes de medidas fisiológicas.

Spangenburg estudia principalmente los músculos esqueléticos, pero hace varios años colaboró ​​para ayudar al investigador de Brody, Joseph McClung, con un estudio que buscaba terapias para la enfermedad arterial periférica. El estudio requería la reducción del flujo sanguíneo a las extremidades de los sujetos en modelos preclínicos y debido a que el FDB es el músculo más alejado del corazón, debería haber sido el primero en mostrar signos de daño por la restricción del flujo sanguíneo.

Pero eso no sucedió.

"Una de las personas de mi laboratorio entró y arrojó sus cosas en mi oficina. Estaba realmente molesto", dijo Spangenburg. "Dijo: 'No puedo hacer que este músculo muera' y estaba realmente molesto por eso. Seguí mirándolo y pensé: 'Espera, estamos haciendo todo mal'".

Si el músculo no muere al limitar el flujo de sangre y, a su vez, el oxígeno, pensó Spangenburg, entonces tal vez esté sucediendo algo extraño. Necesitaba cambiar el enfoque de su equipo para descubrir por qué el músculo sobrevive en condiciones que la ciencia actual dice que no deberían ser posibles.

Las muestras de FDB que estudiaron Spangenburg y su equipo no eran inmortales como un superhéroe de película. Cualquier cantidad de insultos hizo que el tejido muscular se desmoronara, pero por alguna razón, el FDB pudo sobrevivir mucho más tiempo sin oxígeno que otros tipos de músculos esqueléticos.

El oxígeno es necesario para la función del músculo esquelético porque trabaja dentro de las mitocondrias para producir ATP, una molécula que es necesaria para procesos celulares como la contracción muscular y la comunicación nerviosa. Si el músculo FDB privado de oxígeno no necesitaba oxígeno para satisfacer su demanda energética, entonces el equipo de Spangenburg quería saber qué otros mecanismos podrían proporcionar ATP.

La glucólisis, que descompone los carbohidratos almacenados en el tejido muscular, parecía una opción viable, y su trabajo descubrió que podía representar parte de la energía que mantenía viable el tejido FDB, pero las pruebas mostraron que la glucólisis no era suficiente por sí sola.

¿Por qué el músculo FDB parece comportarse de manera diferente a otros músculos?

Spangenburg estaba perplejo y llevó a su equipo de vuelta a la mesa de dibujo. Se acercó a otra investigadora de ECU, Kelsey Fisher-Wellman, que se especializa en la relación entre las mitocondrias y el cáncer. Los dos laboratorios unieron sus recursos y comenzaron lo que Spangenburg llama un "enfoque basado en el descubrimiento" mediante la detección de miles de proteínas y comparándolas con otros perfiles musculares. Identificaron una serie de proteínas que eran exclusivas de la FDB y se muestran prometedoras para explicar las diferencias entre la FDB y otros músculos esqueléticos.

"Pensamos que veríamos muchas cosas basadas en la energía y eso no es lo que realmente estamos viendo. Nos parece que el músculo tiene alguna forma de controlar su entorno", dijo Spangenburg. "Una de las cosas que pensamos que podría estar haciendo es hibernar. Todavía no lo hemos refutado".

Fisher-Wellman dijo que el descubrimiento que hizo el laboratorio de Spangenburg es fundamental, lo que significa que las pistas potenciales sobre la biología de los mamíferos desbloqueadas a partir de los hallazgos podrían tener impactos de gran alcance que aún no se han considerado.

"Hay algo fundamentalmente diferente en este músculo en comparación con otros", dijo Fisher-Wellman. "Esa es la parte emocionante. Una vez que llena esos vacíos, se vuelve un poco más fácil ver dónde se pueden aplicar los hallazgos".

El laboratorio de Fisher-Wellman en ECU tuvo un papel en el descubrimiento. Su equipo ejecutó la proteómica necesaria para validar las diferencias entre el FDB y otro tejido muscular utilizado como control para el experimento. La proteómica es una técnica que consiste en reducir la estructura del tejido, básicamente triturarlo, lo que permite el análisis mediante un espectrómetro de masas, una máquina de alta tecnología que puede detectar los componentes moleculares del tejido que se está estudiando.

El laboratorio de Fisher-Wellman realizó los procedimientos de proteómica en muestras de músculo FDB, así como en otros dos tipos de tejidos musculares del mismo donante para usar como controles. Tener dos controles, dijo Fisher-Wellman, solidificó la validez de los hallazgos.

"Estoy tan sorprendido por los datos como todos los demás. Cuando escuché por primera vez, dije: 'Vamos, eso no puede ser real', y luego ves los datos una y otra vez... eso es salvaje", dijo Fisher-Wellman. "Me interesará ver a dónde van con eso. Alguien estará ocupado por un tiempo".

Uno de los desafíos persistentes en el estudio del tejido muscular es la plasticidad: la capacidad del tejido muscular para adaptarse a los requisitos que se le imponen. Un corredor puede cambiar de carreras de velocidad a largas distancias y cada estilo de movimiento exige que el mismo músculo se comporte de manera diferente. Si un astronauta pasa largos períodos de tiempo en el espacio con gravedad cero, el músculo cambia para satisfacer las necesidades metabólicas y locomotoras del individuo. Debido a la plasticidad inherente del tejido muscular, aislar variables se convierte en un desafío aún mayor para los investigadores.

Otro aspecto desconcertante del hallazgo es por qué un músculo necesario para el movimiento, pero no fundamental para el soporte vital (piense en los músculos del corazón o del diafragma que mantienen el latido del corazón y la respiración de los pulmones) se habría adaptado para sobrevivir durante mucho más tiempo que otros tipos de músculos sin oxígeno. Si bien Spangenburg tiene algunas ideas, tal vez los factores estresantes pesados ​​​​y repetitivos que se colocan en el pie para el movimiento, todavía no confía en proponer una hipótesis.

La falta de una razón obvia por la cual el FDB se comporta como lo hace es a la vez emocionante y frustrante.

"Miraba al techo a las tres de la mañana, rascándome la cabeza. Estaba decidido a resolver esto", dijo Spangenburg. "Fue un recordatorio de lo poco que entendemos. A veces pensamos que tenemos las cosas resueltas, y luego llega un momento en el que nuestra comprensión completa de las cosas sale del agua".

Everett Minchew, un doctorado. candidato que trabaja en el laboratorio de Spangenburg y se graduará en diciembre, se siente alentado por la naturaleza fundamental de los hallazgos, que pueden tener una amplia aplicación práctica en las disciplinas de investigación médica. Aunque la ciencia básica no siempre es básica, dijo que los resultados son relativamente fáciles de traducir a audiencias no científicas.

Los candidatos al doctorado Everett Minchew, a la derecha, y Nick Williamson trabajan en el Laboratorio Spangenburg de la Universidad de Carolina del Este. (Foto ECU de Cliff Hollis)

Everett Minchew proviene de una familia de médicos en Nueva Jersey. Después de observar el trabajo de algunos médicos, se hizo evidente que la fisiología era su vocación y quería profundizar en cómo funciona el cuerpo.

Minchew cree que el equipo de investigación de fisiología de la ECU está a la par con cualquier institución destacada del país, y está orgulloso de ser parte del laboratorio de Spangenburg.

"Uno ve grandes descubrimientos de las escuelas de renombre todo el tiempo; tener una pequeña porción de eso aquí en ECU es bastante emocionante", dijo Minchew.

"La belleza es que cuando mis amigos y familiares me preguntan sobre mi investigación, puedo explicar el proyecto en términos sencillos y se emocionan tanto", dijo Minchew. "Sería una historia totalmente diferente si estuviera trabajando en algo como una estructura de proteína muy específica que no es fácilmente comprensible".

El estancamiento de la ciencia podrían ser los números. Ah-ah momentos son pocos y distantes entre sí.

"Nunca querrás escuchar a la gente decir que tus publicaciones son incrementales. Estamos en un entorno extraño ahora donde todos quieren la respuesta completa ahora. Comenzamos a recopilar datos y luego comenzamos a reproducirlos, entonces estábamos seguros de que habíamos logrado algo. Yo estaba como, 'Bueno, no voy a escuchar incremental con esto'", recordó Spangenburg.

Primero, tenía que hacer las matemáticas.

Spangenburg estaba un día en casa trabajando para descifrar unos números. Su hijo, Quincy, estudiante de tercer año en la escuela secundaria DH Conley en Greenville y en un curso de cálculo universitario, le preguntó a su padre en qué estaba trabajando.

"Ese día estaba trabajando desde casa y estaba fuera de forma porque sabía que debería poder calcularlo matemáticamente y no podía resolverlo", dijo Spangenburg. "Lo detuve y le dije: 'Aquí está mi situación'".

Quincy dijo que los datos parecían funciones polinómicas y pensó que podía usar una línea tangente para calcular la respuesta que Espen estaba tratando de derivar de los datos. Espen le dio a Quincy los datos y una hora y media después, Quincy regresó y le dijo a su padre que lo había resuelto.

"Tuvimos que hacer algunos ajustes en su enfoque, pero literalmente desarrolló un método sobre cómo evaluaríamos los datos", dijo Spangenburg. "Pero entonces no sabía qué hacer, porque normalmente cuando alguien agrega algo a la investigación de esa manera, lo agregas al artículo".

Spangenburg estaba en un dilema: ¿cómo se reflejaría tanto en él como en su hijo agregar a Quincy al artículo como coautor? ¿Sería visto como nepotismo? ¿Fue ético?

“Llamé a algunos de mis colegas y dije: 'Está bien, esto es lo que sucedió'. ¿Qué hago? ¿Lo agrego al periódico? Esto es raro. No quiero que se vea raro”, dijo Spangenburg. "Y todos salieron con lo mismo: '¿Podrías haberlo hecho?'".

No de la forma en que lo hizo Quincy, de una manera tangible para los lectores, respondió Espen. Quincy es una parte integral de la investigación, respondieron sus colegas: debe agregarlo como coautor.

Independientemente del nombre de quién esté en el documento, los hallazgos del equipo ya están causando que los investigadores de otras instituciones cuestionen las suposiciones sobre cómo funciona el cuerpo.

"Tengo un tipo que me acaba de enviar un experimento completo con el músculo FDB y me preguntó: '¿Estoy perdiendo el tiempo? ¿Debería estar haciendo esto?'", dijo Spangenburg. "Este hallazgo podría cambiar lo que ponemos en los libros de texto en el futuro porque este músculo es una excepción a la regla. Y eso significa que podría haber otras excepciones. Puede que no sea la única".

Los ojos de Spangenburg se iluminan cuando habla sobre las posibilidades de los hallazgos de su equipo.

"Empiezas a darte cuenta de lo complejos que son los sistemas. A veces subestimamos la complejidad".